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可手术食管癌综合治疗的研究进展

文章作者:采集侠 发表时间:2019-02-14 16:49

  中国是食管癌的高发国家,据估算我国食管癌患者约占全世界食管癌患者的53.8%。2014年最新数据显示,我国食管癌的发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第5位和第4位,严重危害着我国人民的健康。

  目前手术仍然是食管癌的首选治疗手段。尽管近10年来手术死亡率明显降低,但是多数患者在术后3年内出现进展,局部复发率及远处转移率高达40%~60%,5年生存率仅为20.6%~34.0%,这就需要积极寻找更加有效的治疗模式。

  尸检证实临床上诊断为局限的食管癌,70%以上有广泛的淋巴结转移,50%以上有远地转移,这更加说明食管癌既是局部区域性疾病,又是全身性疾病,也就为联合应用局部(手术和放射治疗)和全身治疗(化疗)提供了理论基础。目前对于可切除食管癌的综合治疗模式主要包括新辅助治疗模式和辅助治疗模式。本文将对这一内容进行总结综述。

  一、新辅助治疗模式

  目前,食管癌新辅助治疗模式是临床研究的热点,已有高级别循证医学证据证明其有效性。新辅助治疗模式主要包括术前放疗、术前化疗及术前放化疗。

  1、术前放疗

  在传统两维放疗年代,多项随机分组研究对比术前放疗联合手术与单纯手术治疗的疗效,结果均未显示术前放疗组有生存优势。一项包含了5项随机对照研究(RCT),共1147例患者(大多数为鳞癌)的Meta分析显示,术前放疗组死亡风险降低11%,5年生存绝对获益4%,两组间疗效差异倾向于有显著统计学意义(p=0.062)。术前放疗未能使患者总生存受益的原因,可能是传统的两维放疗不良反应较大,导致患者非肿瘤死亡率增加,抵消了放疗本身带来的生存优势。近期一项基于SEER数据库的回顾性分析显示,采用三维适形放疗为主的年代,无论是肿瘤特异性生存(CSS)还是总生存(OS),术前放疗组均显著优于单纯手术组(5y-CSS:41%vs34%,HR=0.69,p<0.0001;5y-OS:34%vs23%,HR=0.64,p<0.0001),多因素分析显示术前放疗是独立预后因素(CSS:HR=0.71;OS:HR=0.67)。综上,需进一步确定术前放疗在食管癌中的作用,但目前尚不常规推荐使用术前放疗。

  2、术前化疗

  既往有多项研究比较术前化疗与单纯手术的疗效,但因化疗方案杂乱,结果亦不统一。两项大规模的RCT的结果也存在差异。RTOG8911的更新结果显示,术前化疗并未提高R0切除率(p=0.5137),且两组中位生存无显著差异(p=0.53)。而MRCOE02结果却显示出术前化疗的生存获益,术前化疗使肿瘤残存率显著降低(p<0.001),无病生存(DFS)和OS均显著优于单纯手术组(DFS:HR=0.82,p=0.003;OS:HR=0.84,p=0.03),且根据不同病理情况进行术前化疗对生存的分析显示,无论是鳞癌还是腺癌,术前化疗较单纯手术相比均能显著提高其生存。但在Gebski等的Meta分析中术前化疗仅能使食管腺癌(EAC)获得显著生存获益(p=0.014)。近年,一项纳入10项研究的Meta对比术前化疗+手术与单纯手术,术前化疗组的死亡风险低于单纯手术组(HR=0.87,95%CI0.79~0.96,p=0.005),其中分别有3项和9项研究可进行EAC或食管鳞癌(ESCC)中术前化疗对生存的影响比较,结果同样显示在EAC中,术前化疗的加入可以显著提高患者生存(p=0.01),而与单纯手术相比,术前化疗并未显著提高ESCC生存(p=0.18)。综上所述,术前化疗对食管癌,尤其是ESCC的作用仍存在争议,且最优方案的确定也有待进一步研究。

  3、术前放化疗

  目前术前放化疗已推荐为可切除食管癌的标准治疗,可显著改善其生存、R0切除率和pCR率,并可显著降低EAC和ESCC患者的死亡风险,且围手术期患病率和死亡率与单纯手术组无显著差别。

  21世纪以来,已有多项荟萃分析对术前放化疗相较单纯手术在食管癌中的价值进行了研究。2003年Urschel等的Meta分析,共纳入9个随机对照试验,包含1116例患者,结果显示新辅助放化疗组显著提高了R0切除率(p=0.007),使21%的患者达到pCR,并显著提高3年OS(p=0.038)、降低局部区域复发率(p=0.0002),且并未增加治疗相关死亡(p=0.053),研究还显示术前同步比序贯放化疗有更明显获益。2007年Gebski等的Meta分析显示术前放化疗联合手术组较单纯手术组提高了患者的2年生存率13%,且EAC、ESCC均能显著获益(HR:0.84、0.75;p=0.04、0.02)。Jin等共纳入11项随机对照试验进行荟萃分析,结果显示术前放化疗组可以显著改善5年OS(p=0.02)、降低局部区域复发(p=0.04),并未增加手术并发症(p=0.32)和降低远处转移(p=0.73),但不同于Gebski等的结果,此项研究结果并未显示ESCC生存获益(5-OS:p=0.06)。2011年的两组荟萃分析亦均显示术前放化疗组的生存显著优于单纯手术组,R0切除率得到提高,且术后并发症并未显著增加,其中Sjoquist等对不同病理类型的生存获益进行了分析,结果显示无论对于ESCC还是EAC,术前放化疗都能显著改善总生存(HR=0.80,P=0.004;HR=0.75,P=0.02)。最新发表的荷兰CROSS随机分组研究显示,术前同步放化疗能够显著提高R0切除率(92%vs69%,p<0.001),延长中位生存时间(49.4月vs24.0月,p=0.003),使5年生存率的绝对值提高13%(47%vs34%,p=0.003),亚组分析提示ESCC患者新辅助治疗后的生存获益更加显著,其死亡风险下降58%(p=0.007)。综上所述,IA级证据显示术前放化疗,尤其是术前同步放化疗与单纯手术相比显著改善食管癌患者生存、提高R0切除率,且并未增加术后并发症。

  4、术前化疗vs术前放化疗

  在新辅助治疗模式中,相对于术前放疗,术前化疗和术前放化疗更有希望提高患者生存,目前也已有少量研究对比了这两种模式的疗效。

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